急性脑梗死出血转化如何处理？抗栓治疗何时重新启动？

急性脑梗死后出血（出血转化）（hemorrhagic transformation, HT）是指急性缺血性脑卒中后短时间内出现的脑出血现象，是急性脑梗死自然病程的一部分，也是溶栓等疗法的主要不良反应，是再灌注治疗使用率低的原因之一。

美国的相关共识只针对溶栓后症状性出血转化的处理提出了相应推荐，未涉及静脉溶栓以外的其他原因岀血转化、自发性出血转化及无症状性岀血转化等更多临床热点问题。相对于西方发达国家，当前国内医生、患者及其家属都对出血转化问题更加恐惧和担忧，且有研究提示亚洲人继发性/治疗性出血（包括华法林、溶栓及血管内治疗等）和脑岀血的发生率都显著高于西方人群。加之我国医患关系紧张，使问题更加突出。此外对脑梗死出血转化后何时重启抗栓治疗（抗凝和抗血小板药物），国内外尚无统一标准。

定义和分型

定义：

脑梗死后首次头颅CT／MRI未发现出血，再次头颅CT／MRI检查发现颅内出血，或根据首次头颅CT／MRI表现可以确定的出血性梗死。

分型：

依据不同的分型原则,脑梗死后出血转化有不同的分型标准： 

1) 与治疗相关性分类：

a) 自发性出血转化：自然发生的出血，定义为未使用包括溶栓、血管内治疗、抗栓（抗凝和抗血小板）等有增加出血风险的治疗方法而发生的出血。

b) 继发性（治疗性）出血转化：采取干预措施后（包括溶栓、取栓和抗凝等）的出血，定义为脑梗死后使用了包括溶栓、血管内治疗、抗栓等有增加出血风险的治疗方法后，在梗死内或远隔部位的出血。

2) 有无临床症状加重分类：症状性颅内出血和无症状性颅内出血

a) 当前研究主要关注症状性颅内出血，关于无症状性出血转化研究较少，但研究提示一些无症状性出血转化也可导致不良预后，尤其对患者远期的认知和神经功能方面的损害。当前关于症状性出血转化的定义尚未完全一致。《中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019》推荐采用NIHSS评分或其他常用标准来定义临床症状加重。

中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019

3) 根据病理特点分类：

a) 毛细血管型（非血肿型）多位于皮层周边部，出血灶呈多灶性、分散性瘀点或融合成瘀斑

b) 小动脉型（血肿型）出血量较大，颅内高压症状明显，多发生在基底节附近，出血灶近梗死中心部，单个或多个血肿

4) 影像分型分类：

a) NINDS分型

b) ECASS分型

c) Heidelberg分型

目前应用最广泛的分型是欧洲急性卒中协作研究的ECASS分型，其根据脑CT表现将HT分为出血性脑梗死（hemorrhagic infarction, HI）和脑实质出血（parenchymal hemorrhage, PH）,HI和PH又分别分两个亚型：沿梗死边缘小点状出血的HI1型；梗死区内片状无占位效应出血的HI2型；有血肿形成,占位效应轻,小于梗死面积30%为PH1型；血肿超过梗死面积30%,有明显占位效应以及远离梗死区的出血为PH2型。

 中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019

生理机制

1）缺血损伤：脑梗死后缺血使内皮细胞损伤和基底节膜降解，导致神经血管单元功能和结构破坏，血液内成分逐渐渗出，从而导致出血转化。

2）再灌注损伤：脑血管栓子脱落、溶解或因远端血管麻痹后扩张，随血流移向血管远端，在血压的作用下破裂出血而形成出血转化。

3）凝血功能紊乱：溶栓、抗凝、抗血小板等药物的使用，可致凝血因子功能异常或血小板减少而增加出血转化的风险。

4）血脑屏障破坏：脑梗死后氧化应激反应、炎性反应和血管反应的激活释放一系列炎性因子等破坏血脑屏障致出血转化发生；缺血后细胞外基质蛋白溶解酶的激活可降解细胞外基质，破坏内皮细胞之间的紧密连接，导致血脑屏障破坏，导致出血转化的发生。

危险因素

1) 临床因素：除溶栓、取栓及抗凝等引起出血的治疗因素外，卒中严重程度（NIHSS评分）和影像显示的大面积脑梗死是当前较为公认的出血转化相关危险因素。研究发现，NIHSS评分≤4分，溶栓后致死性出血转化为0.9%，NIHSS≥22，致死性出血转化风险可增至6.8%。

2) 血生化标志物：研究发现基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、细胞纤维结合蛋白（cellular fibronectin）,纤维蛋白原、S100B、血清铁蛋白、活化C反应蛋白、凝血酶活化的纤溶抑制剂和纤溶酶原激活物抑制剂-1等可能与脑梗死后出血转化的发生相关。

3) 遗传因素：研究发现a2巨球蛋白皿、凝血因 子XD和XHI基因“以及白细胞相关6种基因 （amphiregulin、C3HC4、SMAD4 JNPP5D、MCFD2 和 VEGFI）与出血转化发生可能相关。

4) 神经影像：CT和MRI （DWI）显示的梗死面积或梗死体积、CT的早期梗死征和致密动脉、白质疏松、侧支循环、高密度急性损伤标志物等与出血转化发生可能相关。其中MRI脑白质疏松和微出血等与溶栓后脑出血相关性研究较多脚。

出血转化的诊断与检测

脑梗死后首次头颅CT/MRI未发现出血，而再次头颅CT/MRI检查时发现有颅内出血，或根据首次头颅CT/MRI可以确定的出血性脑梗死。但未明确规定第二次影像检查的时间。临床出血转化的时间不定，数小时、2周内到1个月均有报道。

出血转化的处理

1) 症状性出血转化的处理

a) 药物治疗

i. 溶栓后症状性出血转化 24小时内出血转化管理：停用rt-PA，急查头颅CT、检测凝血功能，必要时冷沉淀、纤维蛋白原及抗纤维蛋白溶解剂

ii. 抗栓后症状性出血转化停用抗栓药物。对抗血小板引起的出血可输注血小板，但对氯吡格雷效果不明显；对华法林引起的出血，应用VitK、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物；对新型抗凝药引起的出血，评估可调节的危险因素，可考虑静脉输注血小板、冰冻血浆等。

b) 手术治疗

不作为症状性出血转化的常规治疗手段，外科治疗的目的在于解除占位效应和恶性脑水肿等引起的机械压迫，术前纠正凝血障碍，充分评估出血风险。

2) 无症状性出血转化

呼吸、循环、血压、神经功能监测、预防脑水肿、治疗颅高压、继发性癫痫等处理。无症状性出血转化是否需要停用抗栓和rt-PA有待进一步研究。

抗栓治疗时间

目前尚缺乏高质量研究证据指导出血转化后重新启动抗栓治疗的最佳时间，相关指南的推荐意见也不统一。

1) 美国脑出血指南认为抗凝治疗在脑出血后至少4周重启可能是安全的，必要时抗血小板单药治疗可以在脑出血后数天启动，但时间不明确。

2) 美国脑卒中二级预防指南2014版推荐对于出血转化患者，抗凝治疗的时间推迟到脑梗死发病后14d后。

3) 美国2018版《急性缺血性脑卒中早期管理指南》认为根据具体临床评估的结果，出血转化的患者可以考虑启动或继续使用抗血小板或抗凝治疗。

4) 我国指南推荐需要抗栓治疗的患者，可于症状性出血转化病情稳定后10d到数周后开始抗栓治疗，对于再发血栓风险相对较低或全身情况较差者，可用抗血小板药物代替华法林。

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撰文：大毛编辑：Arzt仅供学习交流！
Arzt@梅斯医学（微信号：Arzt-bo）
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